纳洛酮治疗脑梗的机制是什么？

纳洛酮并非脑梗死的常规一线治疗药物，也不是预防或溶解血栓的药物。 它在脑梗治疗中的应用属于“超说明书用药”或“探索性治疗”,主要针对特定情况下的脑损伤保护。

其核心原理并非直接溶解血栓，而是对抗内源性阿片肽的神经毒性作用，从而减轻继发性脑损伤。

脑梗死的两个阶段

要理解纳洛酮的作用,首先要明白脑梗死的发生发展分为两个阶段：

1. 缺血性核心区：这是脑梗死最初、最严重的区域，由于脑动脉完全堵塞，血流完全中断，脑细胞在几分钟内就会因缺氧和能量耗尽而发生不可逆的坏死。任何药物都无法挽救这个区域的细胞。

2. 缺血半暗带：这是环绕在核心区周围的“濒死”区域，这里的脑细胞由于血流量严重不足，功能已经丧失，但结构尚未完全死亡，它们处于一种“电静默”状态。如果能在短时间内恢复血流（即“再灌注”），这些细胞就有可能被挽救回来。 脑梗死治疗的黄金时间窗（如溶栓、取栓）,主要就是为了挽救这部分细胞。

   
   （图片来源网络，侵删）

即使恢复了血流，缺血再灌注损伤 也会发生，这会加重半暗带的损伤，导致更多细胞死亡。纳洛酮的主要作用靶点，就是减轻这种缺血再灌注损伤。

内源性阿片肽的神经毒性作用

这是理解纳洛酮原理的关键。

1. 什么是内源性阿片肽？

   • 我们的大脑和身体会自然产生一些类似鸦片的物质，称为内源性阿片肽，如β-内啡肽等。
   • 正常情况下，它们参与调节疼痛、情绪、应激反应等功能。

2. 脑梗死后为什么会大量释放？

   
   （图片来源网络，侵删）
   • 当脑组织发生缺血、缺氧和水肿时，细胞会应激性地释放出大量的β-内啡肽。
   • 这是一种身体在极端压力下的“自我调节”反应,但过量的释放反而有害。

3. β-内啡肽如何加重脑损伤？

   • 抑制中枢呼吸：过量β-内啡肽会抑制脑干的呼吸中枢，导致呼吸频率减慢、通气量下降，进一步加重脑缺氧,形成恶性循环。
   • 升高颅内压：β-内啡肽会抑制心血管中枢，导致血压下降；它可能通过影响脑脊液循环和脑血管的自动调节功能，加重脑水肿,使颅内压升高。
   • 直接神经毒性：高浓度的β-内啡肽对神经元本身也有直接的毒性作用，会加速神经细胞的凋亡（程序性死亡）。
   • 抑制意识：它与中枢神经系统的阿片受体结合，会抑制患者的意识水平,导致昏迷或嗜睡。

脑梗死后，身体释放的过量β-内啡肽，不仅不能自救，反而像一个“帮凶”，通过抑制呼吸、升高颅压、直接毒害神经元等方式，加重了缺血半暗带的损伤，使更多本可挽救的细胞死亡。

纳洛酮的作用机制：对抗“帮凶”

纳洛酮是一种纯粹的阿片受体拮抗剂，可以把它想象成一把“万能钥匙”，它能打开所有类型的阿片受体（μ、κ、δ），但它本身没有激活受体的效应，反而会把已经和受体结合的阿片肽“挤”出去。

纳洛酮用于脑梗的原理就是：

1. 竞争性拮抗：纳洛酮迅速穿过血脑屏障，与大脑中的阿片受体（尤其是μ受体）结合，将过量的β-内啡肽等内源性阿片肽“置换”下来。
2. 逆转神经毒性：
   • 解除呼吸抑制：解除了对呼吸中枢的抑制,改善脑缺氧。
   • 稳定循环和降低颅压：通过拮抗作用，可能有助于恢复脑血管的自动调节功能，减轻脑水肿，从而降低颅内压,改善脑血流。
   • 保护神经元：减少了β-内啡肽的直接神经毒性,为挽救缺血半暗带的细胞创造了更好的内环境。
   • 促醒：拮抗了阿片肽对意识中枢的抑制,有助于昏迷患者的苏醒。

临床应用与争议

基于以上原理,纳洛酮在一些情况下被尝试用于脑梗死的治疗：

• 主要应用场景：

  • 伴有意识障碍的脑梗死患者：特别是那些昏迷、嗜睡，并且伴有呼吸功能不全的患者，纳洛酮的“促醒”和“改善呼吸”作用在此时有明显优势。
  • 作为辅助治疗：在常规治疗（如溶栓、抗血小板、降颅压等）的基础上，联合使用纳洛酮,以期通过减轻继发性脑损伤来改善预后。

• 重要争议与局限性：

  • 证据等级不高：尽管有一些小规模的研究和病例报告显示有效，但缺乏大规模、多中心、随机双盲对照试验的强有力证据来证实其能显著改善脑梗死患者的远期神经功能残疾率或死亡率。
  • 时间窗问题：其保护作用也是在“时间窗”内才有效，错过了最佳时机,效果会大打折扣。
  • 并非万能药：它不能溶解血栓，不能恢复血流，对于已经坏死的缺血核心区无能为力，它的作用是“辅助性”和“保护性”的。
  • 副作用：虽然纳洛酮本身很安全，但拮抗阿片肽后，可能会引起“反跳”现象，如血压突然升高、心率加快、心律失常等,需要密切监护。